纳米碳在胃癌手术靶向化疗中的应用现状与前景济南常艾非

2019-11-15 07:14

胃癌是我国常见的恶性肿瘤。纳米碳近年来广泛应用于胃癌的精准治疗,其在胃癌手术中精准淋巴结清扫应用越来越广泛,在靶向淋巴化疗及腹腔化疗中有一定的应用。但靶向化疗药物应用种类、剂量和时间等仍存在争议,未来需进一步的临床研究。

胃癌是我国常见的一种消化道肿瘤,来自国家癌症中心最新的统计数据显示,其发病率高居第2,死亡率高居第3位。在世界范围内胃癌主要集中于东亚中日韩等地区,而我国的胃癌患者几乎占据了世界的一半。胃癌标准治疗包括外科手术和化疗,目前提倡以外科手术为主的综合治疗。胃癌的转移主要为淋巴结转移,外科手术的精髓在于胃癌周围淋巴结的精准清扫。精准医学最早由2015年美国总统奥巴马在国情咨文中提出,其核心理念在于医学的个体化、精准化、基因层面的基础研究等。纳米碳在胃癌患者的应用,主要包括纳米碳悬浮液提高胃癌患者的淋巴结精准清扫和纳米碳为载体的淋巴靶向化疗药物在胃癌精准治疗中的应用,极大地提高了胃癌的整体治疗效果。

一、纳米碳的特性

纳米碳(carbon nanopartieles,CH)是目前我国应用最广泛、研究较为深入的胃癌周围淋巴结显影及淋巴靶向化疗载体。它团粒直径约为150 nm,具有多孔蜂窝样结构,因此具有超强的吸附能力和超大的吸附面积。通常使用的纳米活性炭混悬液(ACNP或CH混悬液)是将普通活性炭通过特殊加工,制备成直径21 nm的光滑纳米活性炭颗粒(CH),再加助悬剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、0.9%氯化钠注射液制成由平均直径为150 nm的炭团组成的黑色混悬剂。

纳米碳本身为惰性物质,人体适应性好,纳米碳基本上滞留于淋巴结局部,血中和其他非治疗部位浓度很低,因此具有良好的低毒和高效性。将纳米炭微粒注射到肿瘤局部组织后,活性炭的微粒可被巨噬细胞吞噬,具有较强的淋巴趋向性。活性炭颗粒通过局部缺如或不完整的毛细淋巴管的基底膜、内皮细胞间隙及巨噬细胞的吞噬作用,以渗透和扩散的方式进入淋巴管和淋巴结,将淋巴结黑染。

纳米碳具有良好的化学稳定性和生物相容性,对抗癌药物有高吸附性,吸附机制主要为物理吸附。如果纳米炭作为载体吸附化疗药物,则药物只局限于淋巴结内,吸附了化疗药物的纳米炭缓慢释放药物,使药物在一个相当长的时间内维持一个恒定的水平,具有缓释作用。这些特性使得其在胃癌精准淋巴清扫和淋巴靶向化疗中显示了巨大的优势。

二、纳米碳淋巴示踪技术的胃癌精准淋巴清扫

纳米碳淋巴示踪剂目前广泛应用于胃肠肿瘤、甲状腺肿瘤、妇科肿瘤等多个领域的淋巴结显影。胃癌周围淋巴结,包括淋巴结的微转移等,是胃癌术后复发的重要因素。大量研究发现,术中淋巴结转移数目是评估胃癌患者预后的独立因素,术中避免漏检转移的淋巴结有助于保证胃癌分期的准确性,对治疗方案的选择和预后产生直接的影响。

梁寒提出,淋巴清扫的总数、阳性淋巴结数目、阴性淋巴结数目、淋巴结微转移也是影响胃癌患者预后的独立因素。美国NCCN指南推荐胃癌根治术最低15枚淋巴结的基础上,尽可能多地检出更多的淋巴结,利于术后的精准分期。刘宏根等的研究显示,阴性淋巴结数目越多,病人的预后越好。因此如何尽可能精准的增加术后淋巴结的检出量,将直接影响患者的预后。

既往科学家尝试了应用碘油、印度墨水、亚甲蓝等作为淋巴结示踪剂,但因显影不佳、颗粒过大或特异性差等原因未达到理想效果。20世纪80年代,日本学者Yoshida等曾制作了直径约为40μm且淋巴结捕获性良好的活性炭混悬浮注射液,大量碳颗粒被淋巴结的吞噬细胞吞噬,致使淋巴结黑染。但因活性炭的直径较大,其淋巴示踪速度和趋向性均不理想。而目前纳米碳悬浮液直径仅为150 nm,应用效果较以往示踪剂更佳,目前在胃肠道肿瘤的淋巴结示踪剂广泛应用。由于毛细淋巴管的基膜发育不完全,其内皮细胞间隙为120~150 nm,而毛细血管内皮细胞的间隙约为20~60 nm,故注射进入胃肿瘤旁浆膜下的纳米碳迅速引流至周围淋巴管及淋巴结,大量碳颗粒滞留其中而黑染,易于术中辨认,提高了淋巴结特别是微小淋巴结的术中清扫及术后淋巴结的检出量。

纳米碳的注射方法主要包括术前和术中2种:①术前注射:手术前1天经胃镜在黏膜下注射,在癌灶周围约0.5~1 cm处选取4个点,向黏膜下注入纳米碳,每点约0.5 ml,尤其注射的深度不易过深,以免刺破胃壁,进入腹腔内;②术中肿瘤旁浆膜下注射,在癌灶外0.5~1 cm左右范围选取4个点,向浆膜下注入纳米碳,每点约0.5 ml,腹腔镜下注射可用李国新教授发明的静脉输液针注射的方法。

术前胃镜下提前注射纳米碳会增加术后淋巴结的清扫个数,尤其是D2站淋巴结。术前胃镜下注射方面,洪强等术前经胃镜在肿瘤与正常胃黏膜交界处注射纳米碳进行胃周淋巴结示踪,结果显示:实验组患者每例清扫淋巴结总数增加,且在第一站淋巴结黑染率明显高于第二站淋巴结;任玮等也提出了纳米碳在腹腔镜前哨淋巴结(SLN)探查中显示了良好的效果;陈鸿等研究显示,在腹腔镜早期胃癌中,纳米碳利于术中病灶定位,缩短手术时间,同时显著了提高了淋巴结检出率。陈鸿源等对于40例行腹腔镜胃癌根治术的患者随机分为术中注射纳米碳组和对照组(每组20例),结果显示纳米碳组检出总淋巴结、微小淋巴结均高于对照组;纳米碳组淋巴结检出时间短于对照组;同时未见有纳米碳注射引起的不良反应。因此纳米碳可提高淋巴结检出率,尤其是微小淋巴结。

纳米碳在胃癌手术中淋巴结显影等方面,优势明显。术前或术中注射纳米碳,能显著提高术后淋巴结剪取的量和数目,尤其是一些<5 mm的微小淋巴结的清扫,优势明显。使得外科医生更加精细的淋巴结清扫,对于切除后的标本精确的临床病理分期,治疗方案的选择和预后的判断都有着进一步的临床指导意义。

三、纳米碳为载体的胃癌精准靶向化疗

淋巴转移是造成术后胃癌复发及患者死亡的重要原因之一。传统的肿瘤化疗药物在体内分布无特异性,它们不仅作用于肿瘤细胞,也作用于正常细胞,其用量被明显地限制,从而无法最大限度的抑制肿瘤细胞。由于胃癌的主要转移途径为胃周淋巴结转移,因此定向的作用于胃周淋巴结的靶向化疗能显著提高辅助化疗的精准性,同时降低了相关的副反应。以纳米碳为载体的胃癌精准靶向化疗主要分为淋巴靶向化疗和腹腔化疗。

纳米活性炭粒可吸附的化疗药物种类繁多,尤其适合于小分子脂溶性药物,如丝裂霉素(MMC)、阿霉素、平阳霉素、博来霉素、甲氨蝶呤(MTX)、顺铂、阿柔比星、氟尿嘧啶、吉西他滨等;而在胃癌中主要为5-氟尿嘧啶、丝裂霉素和顺铂等。

1.淋巴靶向化疗:

国内外学者针对淋巴转移提出了淋巴结局部化疗的概念,其核心理念就是利用淋巴系统吞噬大分子物质和颗粒物质的特征,用大分子物质或载体结合、吸附或包裹抗癌药物,经局部注射给药进入淋巴系统,从而对转移灶内的癌细胞进行持续高浓度的杀灭或抑制。靶向化疗很少进入其他正常组织内,从而可提高疗效并有效解决全身化疗存在的不良反应问题。

因此,淋巴靶向化疗既可显著提高局部淋巴结内的药物浓度,延长其作用时间。又可减少进入血循环的药物剂量,降低不良反应,日益引起广大学者的重视。化疗药物与载体结合后,其在淋巴组织内由载体上释放是一缓释过程,故淋巴组织内的药物浓度将维持较长时间,这更能有效地杀灭肿瘤细胞。

日本学者Nishioka等指出淋巴化疗的主要目的是通过黏膜下注射药物以在区域淋巴结累积药物来提供有效的抗癌效应,预防肿瘤细胞的转移。Hagiwara等通过对20例患者术前黏膜内注射活性炭吸附丝裂霉素C(MMC-CH),术中发现70%的淋巴结黑染,淋巴结内MMC-CH浓度明显高于正常组织,证实了纳米炭载体化疗具有淋巴趋向性,70%的淋巴结内高浓度持续释放。

Minato等报道95例胃癌患者行D1或D2根治术,其中38例术中经淋巴结注射MMC-CH行淋巴化疗,其余57例不予淋巴化疗归为对照组,统计分析结果显示,MMC-CH冶疗能提高I~Ⅲ期胃癌患者根治术后生存率,2组生存率的差别可在术后8个月明显体现。

2.腹腔化疗:

腹腔化疗可使腹腔内化疗药物的浓度较血浆药物浓度高出几十到数百倍。腹腔化疗因腹膜-血液屏障的存在,使进入血液循环中的化疗药物浓度较低,从而保证了腹腔内有效的高浓度药物作用于肿瘤局部,使化疗药物杀伤癌细胞能力增强。化疗药物杀伤肿瘤细胞的疗效不但与局部化疗药物的浓度有关,还和药物与肿瘤细胞的作用时间有关。

因此,提高化疗效果的主要措施是延长肿瘤细胞暴露于高浓度化疗药物中的时间。传统的腹腔化疗大多使用水溶剂化疗药物,药物在腹腔内吸收快,作用时间短,使药物与肿瘤细胞作用的时间缩短,从而降低了腹腔化疗的效果。纳米碳为载体的局部缓释化疗,将化疗药物包埋于某种基质或载体中,利用基质的吸附、增黏、支架连接或膜屏障等作用提高药物稳定性,延缓药物释放速度,使药物吸收缓慢,作用时间延长,提高了肿瘤的杀伤作用。

马永权等采用纳米碳示踪联合5-FU腹腔灌注纳米碳联合静脉化疗进行治疗,而对照组术后仅行全身静脉化疗,研究结果显示研究组患者的中位生存时间46个月,显著长于对照组的41个月。李勇等研究显示,在纳米碳联合5-FU的腹腔化疗中,发现由腹腔灌注化疗缓释药物而导致化疗药物分布浓度由高到低依次为癌周淋巴结、胃癌组织、腹膜、胃黏膜、大网膜、小网膜,而由静脉滴注化疗缓释药物而导致化疗药物分布浓度由高到低依次为癌周淋巴结、胃癌组织、胃黏膜、腹膜、大网膜、小网膜。腹腔灌注化疗缓释药物使局部组织的药物浓度更高。

张浩等对活性碳吸附丝裂霉素缓释药物的药物缓释特性及抗肿瘤作用进行了分析,实验获得活性碳吸附丝裂霉素缓释药物微球的粒径为(60.0±20.0)nm,载药量为20.0%,具有良好的药物缓释作用,可持续缓释药物28 d,累积释放药量70.1%。对胃癌组织的抑制作用明显高于单纯应用丝裂霉素,而对正常组织的损伤作用明显小于单纯应用丝裂霉素,能有效抑制胃癌的转移和复发。

但是,腹腔化疗存在短期内并发症增多,长期生存不获益的报道。Rosen等发现纳米碳联合丝裂霉素腹腔化疗实验组术后并发症发生率及短期死亡率较对照组明显升高,且长期疗效差异亦无显著性意义。Hagiwara等在多年实验室研究的基础上对术中发现有腹膜转移的114例胃癌患者术后用MMC-CH治疗,经回顾性调查发现63例P1、P2期有6例生存期达5年以上,P3期以上者5年生存期为0,提示MMC-CH淋巴化疗效果较弱,认为可能与晚期淋巴管堵塞有关,故腹腔化疗仍待进一步深入研究。

腹腔化疗存在一定的并发症,Jansen等发现,动物实验中腹腔内灌注MMC-CH会影响间皮细胞溶解纤维蛋白的活性,可能致腹腔粘连增多,加之MMC的细胞毒性,还可能增加脓毒症的发生率。他们对进行了肠吻合术的大鼠腹腔内分别灌注MMC-CH、0.9%NaCl、CH后,发现灌注MMC-CH、CH的试验组中肠吻合口和筋膜切开处可见炎性肉芽肿,且MMC-CH组炎性肉芽肿的范围较CH组更大。可推测纳米炭对手术区域可能具有一定的炎症刺激作用,然而引起这些并发症更主要的原因可能是化疗药物本身。胃肠肿瘤术后行常规腹腔化疗的病人发生粘连性肠梗阻、化学性腹膜炎等并发症的概率要远高于单纯手术者。

四、展望

纳米碳在胃癌的精准治疗中发挥了越来越多的作用,其在淋巴结显影和对于胃癌淋巴结精准清扫的意义得到了越来越多的外科医生的认同。以纳米碳为载体的胃癌淋巴靶向药物治疗,包括淋巴结化疗及腹腔化疗,在胃癌诊治中的应用前景令人鼓舞,但是目前技术仍无法解决纳米碳的药物代谢等问题。腹腔内化疗及淋巴靶向化疗其作用仍然是杀死腹腔内游离的癌细胞和淋巴结内的微转移灶,肉眼可见的淋巴结转移及腹膜转移作用有限。

有学者认为靶向化疗存在影响术后吻合口愈合、产生腹腔黏连、肠梗阻等因素,会增加腹部手术的并发症和死亡率,因而此技术未得到临床的广泛推广,其长期的临床随访效果及有效性仍未得到广泛的认可。在化疗药物方面,目前多局限于一种药物,需在吸附多种药物进行联合化疗方面进行多种尝试和探索。对于如何选用合适的给药途径、多途径用药和如何将降低靶向化疗药物的副作用及如何开展个体化的治疗等都有待深入探索。因此可以说纳米碳在胃癌的精准治疗中前景广阔,但仍有很多问题有待解决。希望未来的科技发展能使纳米碳精准的抗癌,同时降低可能的副作用,达到精准医学的目标。

参考文献【略】

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